SARS-CoV-2 Omicron XBB.1.5, CA.3.1 e CH.1.1 mostrano una notevole resistenza anticorpale

In un recente studio pubblicato su bioRxiv* server di prestampa I ricercatori della Ohio State University hanno esaminato il grado di evasione degli anticorpi neutralizzanti (nAb) da parte della sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Omicron XBB.1.5, CA.3.1 e CH.1.1.

Stabile: Evitamento insolito della risposta anticorpale neutralizzante da parte delle varianti Omicron XBB.1.5, CH.1.1 e CA.3.1. Credito immagine: Design_Cells/Shutterstock

Sono emerse diverse sottovarianti di SARS-CoV-2 Omicron, alcune delle quali mostrano un’evasione immunitaria relativamente più elevata, minacciando l’efficacia della vaccinazione. La sottovariante BQ.1.1 era prevalente mesi dopo che BA.5 dominava negli Stati Uniti. Tuttavia, viene rapidamente sostituito da XBB.1.5. Il ceppo XBB è stato scoperto per la prima volta in India come ricombinante di BA.2.75 e BA.2.10.1.1. Il suo aspetto era preoccupante perché contiene molte mutazioni con consolidate proprietà di fuga immunitaria.

L’efficacia degli anticorpi monoclonali (mAbs), dei vaccini mono o bivalenti e dell’immunogenicità indotta da infezione contro XBB è stata ridotta. Il lignaggio XBB ha acquisito due varianti aggiuntive in altezza, risultando nelle sottovarianti XBB.1 e XBB.1.5, il cui effetto rimane sconosciuto. Inoltre, le sottovarianti CA.3.1 e CH.1.1 di Omicron sono state recentemente degne di nota, in quanto recano la sostituzione L452R nella punta, precedentemente rilevata nelle varianti Delta e Omicron BA.4/5.

Studio e risultati

In questo studio, i ricercatori hanno valutato la biologia della proteina della punta delle sottovarianti XBB.1.5, CA.3.1 e CH.1.1 emergenti di SARS-CoV-2 Omicron. In primo luogo, hanno valutato l’infezione di lentivirus pseudotipizzati nelle cellule HEK293T-ACE2 che esprimono l’enzima umano di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2) e la linea cellulare Calu-3. XBB.1 e XBB.1.5 presentavano un’infettività più elevata, con titoli circa 2 volte superiori rispetto a SARS-CoV-2 D614G nelle cellule HEK293T-ACE2.

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L’infezione delle varianti del sottotipo XBB non era significativamente diversa da quella di D614G in questa linea cellulare. Al contrario, le sottovarianti CA.3.1 e CH.1.1 hanno avuto un successo inferiore di circa 2,5 volte rispetto a D614G in Calu-3. Successivamente, il team ha testato la neutralizzazione di queste varianti di sottotipi emergenti con il siero di 14 operatori sanitari (operatori sanitari) potenziati con un vaccino bivalente dopo due o quattro dosi di un vaccino mRNA monovalente.

I sieri sono stati ottenuti dopo la vaccinazione bivalente a una media di 66 giorni. Le sottovarianti CA.3.1, CH.1.1 e XBB.1.5 hanno mostrato una forte resistenza alla neutralizzazione da parte del siero rispetto a BA.4/5, con un titolo da 4,6 a 17,7 volte inferiore a quello di BA.4/5. XBB.1.5 Ha un titolo di nAb leggermente superiore rispetto al suo ceppo genitore (XBB).

Da notare che BQ.1.1 ha mostrato una resistenza alla neutralizzazione più elevata rispetto a qualsiasi sottovariante XBB, con 12,8 titoli inferiori a BA.4 / 5. Le sottovarianti CA.3.1 e CH.1.1 hanno mostrato una resistenza significativamente più elevata alla neutralizzazione da parte dei sieri bivalenti . Quindi, gli esperimenti di neutralizzazione sono stati ripetuti utilizzando sieri di operatori sanitari che erano stati vaccinati tre volte con un vaccino mRNA monovalente.

I campioni sono stati ottenuti 2-13 settimane dopo la vaccinazione. I titoli medi di nAb dei sieri vaccinati triplamente contro SARS-CoV-2 D614 e Omicron (BA.2 e BA.4/5) erano 5,6 volte inferiori a quelli dei sieri bivalenti. I titoli nAb erano significativamente ridotti nelle sottovarianti CA.3.1, CH.1.1 e XBB.1.5. In generale, le tendenze nei sieri trivalenti nelle sottovarianti neutralizzanti erano paragonabili a quelle nei sieri bivalenti.

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Inoltre, il team ha esaminato la resistenza alle sottovarianti sieriche di individui infetti da BA.4/5, osservando una forte e quasi completa resistenza alla neutralizzazione delle sottovarianti CA.3.1, CH.1.1 e XBB.1.1, con un titolo da 2,6 a 4,1 -fold inferiore a BA.4 / 5. Inoltre, gli autori hanno identificato la fusione, l’espressione superficiale e l’elaborazione delle proteine ​​​​spike per le varianti del sottotipo.

La ridotta formazione sinciziale era evidente per tutte le sottovarianti relative a D614G. XBB.1 e XBB.1.5 non hanno mostrato differenze nella fusione improvvisa rispetto a XBB. Le efficienze di cremazione per CA.3.1 e CH.1.1 erano inferiori rispetto a BA.2.75.2. Le sottovarianti XBB, BQ.1.1 e BA.2.75.2 hanno mostrato un’elaborazione di altezza maggiore rispetto a D614G. Non ci sono state differenze nell’elaborazione dei picchi per le sottovarianti CA.3.1 e CH.1.1 rispetto alla BA 2.75.2 parentale.

Infine, è stata eseguita la modellazione dell’omodimerizzazione dei picchi di deformazione XBB complessati con ACE2 o nAbs. Il residuo P486 in XBB.1.5 era più idrofobo del residuo S486 in XBB/XBB.1, determinando interazioni favorevoli con i residui in ACE2, consentendo un migliore utilizzo del recettore. Il residuo 486 è un hotspot di riconoscimento nAb di classe I e le mutazioni in questo sito nelle sottovarianti XBB aboliscono completamente le interazioni con l’mAb terapeutico, AZD8895. Le mutazioni ai residui K444 e L452 situati in CA.3.1 e CH.1.1 influenzano anche le interazioni con gli nAb di classe II.

conclusioni

Presi insieme, i risultati hanno suggerito che i vaccini mRNA bivalenti inducono fino a otto volte più nAb rispetto ai vaccini monovalenti. Le sottovarianti XBB, CA.3.1 e CH.1.1, hanno mostrato una fuga quasi completa dalla neutralizzazione mediante tripla inoculazione o sierotipo di infezione BA.4/5.Inoltre, XBB.1.5 non ha mostrato una fuga immunitaria potenziata rispetto a BQ.1.1. Le sottovarianti CA.3.1 e CH.1.1 hanno costantemente mostrato una maggiore resistenza alla neutralizzazione rispetto alle sottovarianti XBB, giustificando un monitoraggio continuo e ulteriori analisi.

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*Nota importante

bioRxiv Pubblica rapporti scientifici preliminari che non sono stati sottoposti a revisione paritaria e pertanto non devono essere considerati conclusivi, indirizzando la pratica clinica/il comportamento relativo alla salute o trattati come informazioni concrete.

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